Em Crysis a 3 anos atrás, militares armados com uma Nanosuit de última geração, impediram o que parecia ser o início de uma invasão alienígena. Mas recentemente, nos Estados Unidos, desastres naturais começaram a acontecer como pragas. E há poucos dias, um vírus de força destrutiva está corroendo as pessoas da ilha de Manhattan, em Nova York.
Os militares enviados para lá, estão sendo incrivelmente violentos. E eles não estão sabendo lidar com o pior: a verdadeira invasão alienígena. Que não somente vem do espaço, mas sim de dentro da própria Terra.
O único capaz de impedir tudo isso é Alcatraz, protagonista do jogo. Armado com a última Nanosuit existente, Alcatraz irá enfrentar militares corruptos e alienígenas poderosíssimos para defender o que sobrou de Nova York.
Nanosuit, é uma extremamente versátil e poderosa armadura de batalha originalmente desenvolvida na intenção de permitir que os seres humanos possam operar em ambientes (nucleares especificamente) que de outra forma, ser potencialmente letais. Isto foi permitido através da capacidade do naipe de adaptação e de absorção de energia em várias formas por meio de calor e radiação. Além disso, CryFibril do traje (músculo artificial) tornou-se possível para o aumento da Nano-bot, com poder físicos sobre-humanos. Estes fatos são o auge, e tecnologicamente mais avançada equipamento descobriu dentro de mãos humanas, capaz de rivalizar até mesmo tecnologia alienígena.